Le LCI699 est un inhibiteur de l’aldostérone synthase qui devrait diminuer l’aldostérone plasmatique et urinaire et avoir ainsi un effet sur le système cardiovasculaire avec une meilleure tolérance que les antagonistes du MR.

Une première étude chez 14 patients avec hyperaldostéronisme primaire avait montré une diminution de 75% et 88% de l’aldostérone respectivement plasmatique et urinaire.[4]

Une seconde étude randomiséecontrôléeendoubleaveugle de phase 2 chez 524 patients avec une hypertension essentielle et différentes doses du LCI699 (0.25, 0.5 et 1 mg) vs éplérénone vs placebo a montré que ce traitement diminue la TA. Un sous-groupe de patient a reçu un test de stimulation à l’ACTH pour voir la sélectivité du LCI699 sur la 11-bêta-hydroxylase et un certain nombre ne monte pas le taux de cortisol après stimulation (environ 20%), alors que le cortisol basal reste normal.

Cette étude suggère que l’inhibition de l’aldostérone synthase pourrait représenter une nouvelle approche pour diminuer la pression artérielle. Des études sont encore nécessaires pour voir si la suppression de la production d’aldostérone est différente en terme de bénéfice cardiovasculaire que le fait de bloquer le récepteur aux minéralocorticoïdes. Il faudra aussi s’intéresser à la diminution de la synthèse de cortisol (!)

Source

1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 1999, 341:709–717.

2. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M, Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 348:1309–1321.

3. Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, Poulter NR, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators: Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007, 49:839–845.

4. Amar L, Azizi M, Menard J, Peyrard S, Watson C, Plouin P: Aldosterone synthase inhibition with LCI699: a proof-of-concept study in patients with primary aldosteronism. Hypertension 2010, 56:831–838.

Mehdi et coll ont donné de manière aléatoire (randomly assigned) à des patients diabétiques recevant du lisinopril 30 mg par jour et ayant une microalbuminurie  (UACR) de > 300 mg/g,  soit un placebo vs losartan 100 mg par jour vs spironolactone 100 mg par jour durant 48 semaines.

Les résultats montrent un réduction plus importante de la protéinurie avec la spironolactone par rapport au placebo. Le contrôle tensionnel était le même (< 130/80 mmHg), ainsi que la prise de sel, de protéine et le contrôle glycémique.

Ceci, bien sûr, au prix de plus d’hyperkaliémie (K ≥ 6 mmol/l) chez  14 sur 27 patients du groupe spironolactone.

Pour ce problème, les auteurs proposent un dosage moins important de la spironolactone (12.5 mg par jour), l’association avec un diurétique (thiazidique ou de l’anse), des conseils diététiques et la prise de résine (résonium®). Il est difficile de savoir quel patient va faire une hyperkaliémie et un challenge oral avec du chlorure de potassium serait prédictif d’une hyperkaliémie avec traitement de lisinopril/spironolactone.