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La production de globules rouges (GR) est étroitement régulée par un certain nombre de facteurs de croissance. L’érythropoïétine (EPO) est essentielle pour la maturation finale des GR et diffère en cela des autres facteurs de croissance qu’elle est produite au niveau des fibroblastes interstitielles péri-tubulaire du rein.

Recommandations actuelles

• Hémoglobine entre 110 et 120 g/l avec un suivi mensuel
• Ferritine entre 200 et 500 µg/l avec un suivi trimestriel.
• Taux de saturation de la transferrine (TSAT) > 0.2 avec un suivi trimestriel.

Différentes érythropoïétines

Schéma de titration différentes EPO

Conversion d’une EPO à l’autre

Conversion époétine en darbépoétine avec un facteur de conversion 200 UI = 1 µg

Bilan martial

Suivi ferritine et taux de saturation de la transferrine (TSAT) tous les 3 mois. Le bilan martial est dépendant de l’état inflammatoire et la protéine C réactive (CRP) est également suivi tous les 3 mois pour cela. Les marqueurs comme le récepteur soluble de la transferrine et l’hepcidine ne sont pas encore utilisés en dialyse. La surcharge en fer doit être évité car elle participe au stress oxydatif au niveau tissulaire, augmente le risque d’infection et le risque cardio-vasculaire.

Fer à disposition

Le Venofer® est économiquement plus avantageux que le Ferinject® (20% moins cher) mais ne présente pas les mêmes possibilités thérapeutiques. Le  Venofer® a un pH compris entre 10.5 et 11 (pH 9 après dilution) et une osmolalité de 1250 mosm/L. C’est un produit vésicant (pouvant entraîner une irritation intravasculaire, une ulcération et une nécrose en cas d’extravasation).

Le Ferinject® a un pH compris en tre 5 et 7 et une osmolalité physiologique. Toutefois, le Ferinject® peut entraîner une irritation intravasculaire, une ulcération et une nécrose. Le Ferinject® est incompatible avec le glucose, le phosphate et les nutritions parentérales. Administration exclusive avec du NaCl 0.9%. 100 mg de Ferinject® peut contenir jusqu’à 55 mg de sodium (2.5 mmol).

Adaptation dose de fer

Lorsqu’une personne en bonne santé va en altitude, il se produit une adaptation physiologique. La baisse de l’oxygène va entraîner,  par stimulation de la production endogène d’EPO, une augmentation de l’hémoglobine et pallier ainsi à la baisse d’oxygène

Les patients avec une insuffisance rénale n’ont à priori pas ce mécanisme d’adaptation et des taux d’hémoglobine plus hauts devraient être théoriquement visés lorsqu’ils résident en altitude.

Une étude américaine sur plus de 340’000 patients en dialyse a montré que les patients dialysés en altitude ont une hémoglobine plus haute, mais nécessite moins d’EPO.¹

Our results suggest that ESRD patients living at high altitude either increase endogenous EPO production or respond better to endogenous and exogenous EPO.

Ceci suggère qu’il y aurait des sources extra-rénale d’EPO qui seraient stimulées lors de l’exposition à l’hypoxie. Des études suggèrent toutefois que cette exposition doit être de longue durée pour stimuler cette EPO extra-rénale.^{2, 3}

Une autre explication serait que l’hypoxie stimule un facteur qui s’appelle HIF (pour hypoxia inducible factor) et que celui-ci amènerait une meilleure utilisation du fer, de l’EPO et une stimulation plus efficace de l’érythropoïèse, soit la production de globules rouges.

Voici quelques éléments de réponse à la question que se pose Emmanuel sur sa page Facebook [lien sur la page Facebook de "Montagnes d'espoir, le blog d'Emmanuel Gastaud"]. Je dirais donc qu’un stage d’acclimation est peut-être efficace, mais il faut mieux probablement augmenter la dose d’EPO pour avoir une hémoglobine plus haute au moment du passage en altitude.

Références

1. Brookhart MA, Schneeweiss S, Avorn J, Bradbury BD, Rothman KJ, Fischer M, Mehta J, Winkelmayer WC. The Effect of Altitude on Dosing and Response to Erythropoietin in ESRD. Journal of the American Society of Nephrology. 2008;19(7):1389-1395. [télécharger le fichier PDF, 1.1 Mo]

2. Quick J, Eichenberger A, Binswanger U. Stimulation of erythropoietin in renal insufficiency by hypobaric hypoxia. Nephrol Dial Transplant. 1992;7(10):1002-1006.[pubmed]

3. Bosman DR, Osborne CA, Marsden JT, Macdougall IC, Gardner WN, Watkins PJ. Erythropoietin response to hypoxia in patients with diabetic autonomic neuropathy and non-diabetic chronic renal failure. Diabet Med. 2002;19(1):65-69. [pubmed]

Where are we now in managing anaemia in patients with ND-CKD?
(voici les présentations des 3 orateurs, à savoir Bernard Canaud; Iain MacDougall et Simon Roger)

Dr Bernard Canaud parle de cela en revoyant les études avec EPO et en s’attardant sur la correction du bilan martial. Voici ses conclusions:

Management of patient with non-dialysis CKD usually consists of nephroprotection

Today, optimal care of patients with non-dialysis CKD should correct anaemia and iron deficiency

Prof Iain MacDougall parle du métabolisme du fer et plus particulièrement de l’hepcidine (j’y reviendrai dans un prochain billet).

Enfin Dr Simon Roger pose de bonnes questions auquelles nous n’avons actuellement par forcément de bonnes réponses!

• Is it the wrong target haemoglobin?
• Is it the wrong target Hb for the wrong patient?
• Is it too much erytrhopoiesis-stimulating agent?
• Should iron be the starting point in anaemia management?
• Should there be a target Hb when considering iron repletion in patient with ND-CKD?
• …

Enfin la conclusion:

• Utilisation des acides gras où elle aide à la pénétration dans les mitochondries.
• Economie du métabolisme cellulaire en cas d’apport insuffisant d’oxygène.

L’organisme synthétise une partie de la carnitine dont il a besoin à partir d’acides aminés (lysine et méthionine) dans le rein et le foie. Cette synthèse nécessite des vitamines (niacine, pryridoxine, ascobate) et du fer. Le reste de la carnitine doit être fourni par l’alimentation (la viande en est riche).

La carnitine est présente dans la plupart des organes, des tissus et des liquides biologiques. Plus de 95% de celle-ci se concentre dans les muscles.

Le rein contrôle l’excrétion de la carnitine et contribue à sa synthèse. L’insuffisance rénale chronique et la dialyse perturbent cet équilibre. La carnitine libre, efficace sur le plan physiologique, se trouve diminuée. Un traitement par dialyse au long cours entraîne donc un appauvrissement de l’organisme en carnitine avec comme complications une faiblesse musculaire, des troubles du rythme cardiaque ou des problèmes vasculaires.

La carnitine est facilement dialysable avec une baisse de celle-ci jusqu’à 75% lors d’une séance de dialyse. C’est surtout la carnitine libre qui est perdue. Les pertes du plasma sanguin sont rapidement compensées  par la carnitine venant du muscle. Ensuite la perte des réserves musculaires va être compensée par l’alimentation et la synthèse endogène.

http://www.carnitor.com/

Utilité de la carnitine pour les patients en hémodialyse

La faiblesse physique, les crampes, la chute de la tension ou les troubles du rythme cardiaque pourrait être attribués – entre autres – à la perte de carnitine durant la dialyse. Cela pourrait également entraîner une altération musculaire, une anémie (modification de la stabilité membranaire) et des troubles lipidiques (augmentation triglycérides et diminution cholestérol HDL).

Un traitement par carnitine a montré une amélioration:

• Crampes et faiblesse musculaire (Sakarouchi et coll. AJKD 1998) après un traitement PO de 0.5 g de carnitine pendant 12 semaines.
• Crampes, faiblesse musculaire et hypotension (Casciani et coll. Current Therapeutic Research 1982) après un traitement PO de 990 mg de carnitine pendant 60 jours [9 patients]
• Crampes musculaires, hypotension (De Felice et coll. Nephrol Dial Tranplant 1996) après un traitement IV de 2 g de carnitine en dialyse pendant 8 semaines [171 patients]
• Diminution dose EPO (jusqu’à 20%!) dans une analyse statistique d’études publiées (Hurot et coll. JASN 2002)
• …

De nombreuses études montrent que, par l’administration d’un supplément de carnitine, les troubles de l’équilibre en carnitine chez les patients insuffisants rénaux peuvent être considérablement améliorés. Les doses recommandées sont de 1 à 2 g IV après chaque séance de dialyse.

Il me semble que ce traitement est instauré quand on ne sait plus quoi faire (crampes, hypotension) et personne n’ose ensuite l’arrêter!

Tout le monde se rappelle de la pub pour Canada Dry dans les années 80, et bien Binocrit® c’est un peu la même chose!

Le Binocrit® est le premier biosimilaire de l’érythropoïétine alfa recombinante humaine (rh EPO).

Les biosimilaires sont définis comme des médicaments biologiques qui présentent une similarité suffisante avec un médicament biologique autorisé (préparation de référence) et qui se réfère à la documentation de ce dernier.

L’équivalence entre Binocrit® et son comparateur (préparation de référence) Eprex® est démontrée à travers 3 groupes de critères de comparabilité:

• la comparabilité physico-chimique
• la comparabilité de l’activité biologique sur des modèles in vitro et in vivo
• la comparabilité clinique établie au cours d’études comparatives de phase I et II (pharmaco-cinétique, pharmaco-dynamique, efficacité clinique, tolérance et immunogénicité)

L’intérêt des biosimilaire, au-délà de l’économie qu’ils peuvent générer (jusqu’à 20% pour le Binocrit®!) est qu’ils bénéficient de 20 ans de progrès dans le domaine des biotechnologies, ce qui pourraient leur conférer un avantage qualitatif par rapport aux produits de référence.

Cela c’est la théorie, en pratique quand on tape Binocrit® sur pubmed, on trouve 3 résultats dont 2 sont les résultat d’une étude comparative sur 80 sujets avec HX575 (Binocrit®) vs Eprex®.

HX575 and the comparator epoetin alfa were bioequivalent with respect to their PK/PD, supporting the conclusion that both, when administred subcutaneously, will be equally efficacious and may be interchangeable as therapy.

Quand on regarde les posters de l’ASN 2009 à San Diego, on en trouve 2 qui parlent de Binocrit®. Le premier de conclure que malgré les doses de maintenance recommandées, l’hémoglobine reste basse après 3 mois de traitement.

This kind of EPO possibly is inefective

Le second de s’inquiéter de l’immunogénicité du biosimilaire rh EPO Binocrit®, puisque sur 30 patients traités, 23 développent des anticorps anti-rh EPO!

Ce résultat contradictoire montre, encore une fois, notre méconnaissance de la physiopathologie de l’érythropoïèse lors d’épisodes inflammatoires et des effets secondaires d’un taux d’hémoglobine élevé. Enfin, c’est peut-être  la dose d’érythropoïétine (EPO) pour atteindre ce taux qui pourrait poser problème. Ce dernier argument avait déjà été évoqué lors d’une seconde analyse de l’étude CHOIR  (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) qui suggérait que les événements cardiovasculaires se limitaient aux patients recevant d’importantes doses d’EPO et ayant une réponse sur le taux d’hémoglobine sous-optimale. Les patients qui obtenaient un taux d’hémoglobine plus haut avec des doses relativement faibles d’EPO n’ayant pas de complications cardiovasculaires.

Cette étude n’a pas fini de faire couler de l’encre. Je pense toutefois, pour ma part, que l’utilisation de doses plus importantes d’EPO chez certains patients est la conséquence et non la cause du problème

Expérience zurichoise sur 13 patients!

Ils ont remarqué qu’il pouvait attendre 5 semaine avant de redonner une dose (au lieu des 4 préconisées). Ils se servent des recommandations de Roche pour le dosage.

Remarque intéressante, lors de la discussion, pour l’EPO lors d’événements aigus et particulièrement lors d’état inflammatoire où d’augmenter les doses ne soignerait que notre propre angoisse de voir l’hémoglobine diminuer. C’est normal que l’hémoglobine baisse lors d’une infection et impossible de lutter contre le flot de cytokines… à creuser!