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L’acidose métabolique chronique de l’insuffisance rénale se produit principalement avec un eGFR < 30 ml/min. Il se pourrait que cette acidose participe à la progression de l’insuffisance rénale, c’est ce nous allons voir avec les 2 études suivantes:

L’équipe de Brito-Ashurst a suivi 134 patients avec une IRC de stade IV durant 2 ans. Elle a pu montré qu’un traitement par bicarbonate de sodium (en moyenne 1.8 g par jour) ralentit le déclin de la fonction rénale (> 2.5 ml/min par an pour le groupe placebo vs 1 ml/min pour le groupe bicarbonate).

A noter que le groupe prenant le bicarbonate n’a pas au de péjoration du contrôle tensionnel, comme on aurait pu s’y attendre en rajoutant du sodium.

L’équipe de Phisitkul a repris le concept en cherchant à comprendre le pourquoi de cette effet bénéfique. Après une période de run-in où la tension artérielle est optimaliser par bloqueur du SRAA, les patients sont randomisés avec soit un traitement par citrate de sodium (meilleur goût que bicarbonate?) vs pas de traitement. Un dosage de l’excrétion d’endothéline-1 et de NAG (N-acétyl-β-D-glucosaminidase) urinaire est réalisé. Les résultats montrent une baisse de l’excrétion urinaire d’endothéline-1 et de NAG dans le groupe traité, ainsi qu’un moins grande perte de GFR.

Cette dernière observation permet de postuler le mécanisme liant l’acidose à l’insuffisance rénale selon ce schéma:

L’insuffisance rénale entraîne une acidose métabolique qui provoquerait une fibrose interstitielle par insuffisance de l’excrétion d’ammonium (NH4) qui stimule le complément.

Il est important de traiter l’acidose métabolique chez nos patient avec IRC après avoir cependant bien contrôlé la TA. Il semble cependant que la surcharge en sodium qu’amène un traitement par bicarbonate (citrate) de sodium n’est pas la même que celle générée par le chlorure de sodium!

Le meilleur traitement pour prévenir l’évolution d’une insuffisance rénale vers l’insuffisance rénale terminale (IRT) est la prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire et tout particulièrement de  l’hypertension par des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

D’autres traitements sont en cours d’évaluation. Ces traitements ont fait l’objet d’expérience animal et de quelques études chez l’homme. De plus, l’effet du traitement est souvent jugé sur la protéinurie et non sur l’évolution vers l’IRT ou le temps de doublement de la créatinine.

Le premier traitement est une prise en charge efficace des facteurs de risque cardio-vasculaire. Cependant, malgré cela la progression vers l’IRT n’est que peu ralentie. Par exemple, dans l’étude RENAAL, un traitement de losartan pris pendant 3.4 ans diminue la protéinurie de seulement 35%, l’incidence de doublement de la créatinine par 25% et l’IRT de 28%. C’est pourquoi il est urgent et important d’explorer d’autres pistes thérapeutiques.

Voici quelques pistes pour ralentir l’insuffisance rénale:

Dans la néphropathie diabétique

• Tranilast (rizaben®): (N-[3,4-dimethoxycinnamoyl]-anthranilic acid) est un agent anti-fibrotique qui inhibe le TGF-β. Quelques patients en ont bénéficié dans le cadre d’insuffisance rénale, mais une grande étude chez des patients coronariens (PRESTO study) a montré des effets secondaires conséquents (insuffisance hépatique, insuffisance rénale et anémie) avec des doses plus importantes et sur un temps plus long. Un analogue du tranilast (FT-11) est en train d’être testé chez l’homme.
• Sulodexide: est un cocktail de glycosaminoglycans (80% héparane sulfate et 20% dermatan sulfate) qui agissent en maintenant l’intégrité de la membrane basale glomérulaire. L’étude Di.N.A.S a montré une réduction de l’albuminurie après 4 mois de traitement par sulodexide 200 mg par jour. 2 études (SUN-Micro et SUN-Macro) ont été abandonnées en raison du manque d’efficacité de ce traitement.
• AGE-dependent pathways: l’accumulation des produits de glycation (!) est un facteur important du développement et de la progression de la néphropathie diabétique. En diminuant la formation des ces produits de glycation par le pimagedine (aminoguanidine HCl) on note une diminution de la protéinurie et de la rétinopathie. La metformine, les IECA et les sartans diminuent les produits de glycation. Un certain nombre d’autres molécules agissant sur cette voie sont en cours d’investigation (RAGE, anti-CTGF monoclonal antibody, alagebrium)…
• Protein kinase C inhibitors (PKC): l’hyper-expresson de cette protéine (PKC) est un autre facteur important de la pathogénèse de la néphropathie diabétique. Le ruboxistaurin est un inhibiteur de la PKC qui est cours d’investigation.

Dans la néphropathie diabétique et non diabétique

• Thiazolidenediones: sont connues aussi sous le nom de glitazones (pioglitazone (actos®) et rosiglitazone (avandia®)) et sont des agonistes des récepteurs PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma). Elles auraient un effet néphro-protecteur par un mécanisme hémodynamique, anti-inflammatoire et anti-prolifératif. Cependant, elles augmentent le risque d’infarctus du myocarde dans une revue systématique des différentes études les concernant et sont à utiliser avec prudence chez nos patients insuffisants rénaux.
• Pentoxifylline (trental®): est un inhibiteur non-sélectif de la phosphodiestérases et possède un effet anti-inflammatoire et immunomodulateur. Il diminue la protéinurie.
• Antagonistes de l’endothéline : et particulièrement l’antagoniste sélectif du récepteur de l’endothéline A, l’avosentan. Il diminue l’albuminurie, au prix de céphalées et d’oedèmes périphériques (étude ASCEND). Un autre antagoniste, le darusentan est en cours d’investigation.
• Statines: peut-être un effet sur la protéinurie, mais rien sur la progression de l’insuffisance rénale.
• Erythropoïétine: voir ce billet
• Vitamine D: peut-être un effet pour le calcitriol ou le paracalcitol sur la progression de l’insuffisance rénale et un effet démontré sur la protéinurie.
• Bicarbonate: voir ce billet

Dans la maladie polykystique

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Voici les quelques articles néphrologiques sélectionnés par notre service pour les nouveautés en médecine 2009 de la Revue Médicale Suisse.

1. Mise en évidence d’un auto-anticorps dans la glomérulonéphrite membraneuse au doux nom de M-type secretory phospholipase A2 receptor (PLA2R)
   C’est un article que j’ai étudié pour mon examen de néphrologie et je vous met la mindmap que j’ai fait pour résumer l’article.  J’avais vu la présentation de Laurence Beck à l’ASN de Philadelphia en 08 avant la publication dans le journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
2. Rituximab et glomérulonéphrites?
   « Davantage de résultats sont donc nécessaire pour connaître les véritables indications du rituximab… »
3. Correction de l’acidose métabolique  par du bicarbonate dans l’insuffisance rénale chronique et amélioration de l’évolution vers la dialyse.
   Pareil, article pour l’examen et mindmap
4. Etude TREAT
   cf billet du 23 novembre 09 sur le sujet
   C’est une étude qui fait couler beaucoup d’encre avec de nombreux éditoriaux (je vous conseille tout particulièrement celui du Journal Américain de la Société de Néphrologie de janvier 2010)
5. Etude AURORA
   cf mindmap (…)
   Pourquoi les statines en dialyse cela ne marche pas: 1/ intervention trop tardive 2/ statine ne diminue pas mort subite 3/ profil lipidique différent en dialyse 4/ réponse avec SHARP (!)
6. Dose de dialyse  aux soins intensifs
   - cf billet du 8 décembre 09