nephrohug

J’ai entendu parler le Dr Gansevoort de Groningen sur le dépistage de l’insuffisance rénale!

« Le but du dépistage est d’identifier des personnes qui pourraient être traitées différemment. »

En terme de protection rénale, je trouve le graphe suivant parlant (très théorique) car il montre qu’une identification précoce (early treatment) permet d’écarter la possibilité d’une substitution rénale, alors qu’une identification tardive (late treatment) ne fait que la repousser…

L’étude parue dans le NDT « Comparison of the yield of different screening approaches to detect chronic kidney disease«  de l’équipe de Groningen en Hollande a comparé 4 approches différentes pour le screening basées sur un pré-screening (questionnaire + examen d’urine):

1. Screening si histoire de maladie cardio-vasculaire (CV), diabète sucré ou hypertension artérielle (= « high CV risk »)
2. Screening si « high CV risk » + âge > 55 ans
3. Concentration albuminurie ≥ 20 mg/L
4. Concentration albuminurie ≥ 10 mg/L

Approach 3 could be the most efficient screening approach, reflected by the lowest number needed to screen, meaning that the lowest number of subjects had to undergo actual screening to find one case of CKD.

Le but d’un dépistage de l’IR serait d’introduire un traitement tel qu’un bloqueur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et ce pour autant que le sujet ne le prenne pas déjà. Dans l’approche 1 et 2, il y a bien des chances que ces patients soient déjà traité par un tel médicament! Il faut aussi une infrastructure qui permette un pré-screening avec questionnaire et examen d’urine! Il faut ensuite discuter de l’intervalle entre 2 screening (5 ans?).

La Dre Boehlen du service d’angiologie et d’hémostase nous a donné une excellente présentation sur l’anticoagulation et l’insuffisance rénale. Quelques rappels sur les médicaments que l’on connaît et la présentation de nouvelles molécules aux noms improbables (rivaroxaban, apixaban, betrixaban, razaxaban, otamixaban…)

La conclusion de sa présentation est que l’anticoagulation chez l’insuffisant rénal sévère est difficile !!!

• HNF (héparine non fractionnée)  reste souvent la molécule de choix mais n’est pas idéale
• HBPM (héparine bas poids moléculaire) est possible dans certains cas mais
  • Adaptation des doses
  • Surveillance anti-Xa
• Nouveaux anticoagulants (y compris fondaparinux) sont contre-indiqués en cas d’IR sévère
  • Surveillance biologique à définir
• AVK (anti-vitamine K) est toujours la molécule de choix au long cours pour de nombreuses années (?) mais attention au risque hémorragique et autres

Voici les recommandations d’adaptation pour le fondaparinux (Arixtra®) et l’enoxaparine (Clexane®), voir aussi l’article dans la Revue Médicale Suisse « Anticogulation chez l’insuffisant rénal « 

Arixtra® (compendium suisse des médicaments)

• Doses thérapeutiques 1x/j sous-cutané en fonction du poids
  • < 50 kg: 5 mg/j
  • 50-100 kg: 7.5 mg/j
  • > 100 kg: 10 mg/j
• Contre-indiqué si ClCr < 30 ml/mn
• Doses prophylactiques 1x/j sous-cutané selon la fonction rénale
  • ClCr ≥ 30 ml/mn:  2,5 mg/j
  • ClCr 20-30 ml/mn: 1,5 mg/j ou 2,5 mg 1j/2
• Contre-indiqué si ClCr < 20 ml/mn

Clexane® (recommendations HUG)

• Doses thérapeutiques
• ClCr 15-30 ml/mn
  • Enoxaparine 1 mg/kg 1x/j (ou 2 x 0,5 mg/kg/j)
  • Monitoring anti-Xa après 2 injection
• ClCr < 15 ml/mn
  • HNF
• Prophylaxie
• ClCr 15-30 ml/mn
  • Enoxaparine 20 mg/j
• ClCr < 15 ml/mn
  • HNF

J’avais manqué le clinical practice de janvier du Journal de Médecine de la Nouvelle Angleterre sur Stage IV Chronic Kidney Disease et reviens sur le point de la mise en dialyse.

Tout d’abord, comme le précisait ce billet sur Precious Bodily Fluid, la mise en dialyse est un événement exceptionnel et, en tant que néphrologue, on a tendance à la surestimer.

Less than 2% of patient with chronic kidney disease ultimately require renal-replacement therapy.

Cette affirmation tirée du clinical practice et ayant comme référence l’article de Keith et coll. peut être mieux explicitée et particulièrement pour le stade 4 où la mise en dialyse est quand même de 15 à 20% !!!

The likelihood of renal replacement therapy, either transplant or dialysis, was near zero (≤ 1.3%) for patients in all stages except stage 4, where 2.3%±1.1% of patients received a transplant and 17.6%±2.7% had dialysis initiated.

Une autre étude de O’Hare et coll. a examiné > 200’000 patients en fonction de l’âge et de l’eGFR. Ils en ont conçu un graphique qui permet à chaque âge – en fonction du eGFR – de voir si le risque de décès est plus important que le risque de mise en dialyse.

On voit par exemple que pour un eGFR de 20 ml/min, au dessus de 60 ans, le risque de décès est plus important que le risque de mise en dialyse! (traitillé orange)

Tout cela pour dire que l’on ne peut pas simplement dire que la mise en dialyse est exceptionnelle quand on a une insuffisance rénale chronique. Il faut préciser pour cela le stade de celle-ci et l’âge du patient dont on parle. Ainsi un jeune patient de 20 ans avec une IRC de stade 4 a toutes les chances d’être mis en dialyse ou d’être transplanté et c’est tant mieux! Par contre un patient de 90 ans avec une IRC de stade 4 a peu de chance d’être mis en dialyse et encore moins d’être transplanté et c’est tant mieux aussi!

L’acidose métabolique chronique de l’insuffisance rénale se produit principalement avec un eGFR < 30 ml/min. Il se pourrait que cette acidose participe à la progression de l’insuffisance rénale, c’est ce nous allons voir avec les 2 études suivantes:

L’équipe de Brito-Ashurst a suivi 134 patients avec une IRC de stade IV durant 2 ans. Elle a pu montré qu’un traitement par bicarbonate de sodium (en moyenne 1.8 g par jour) ralentit le déclin de la fonction rénale (> 2.5 ml/min par an pour le groupe placebo vs 1 ml/min pour le groupe bicarbonate).

A noter que le groupe prenant le bicarbonate n’a pas au de péjoration du contrôle tensionnel, comme on aurait pu s’y attendre en rajoutant du sodium.

L’équipe de Phisitkul a repris le concept en cherchant à comprendre le pourquoi de cette effet bénéfique. Après une période de run-in où la tension artérielle est optimaliser par bloqueur du SRAA, les patients sont randomisés avec soit un traitement par citrate de sodium (meilleur goût que bicarbonate?) vs pas de traitement. Un dosage de l’excrétion d’endothéline-1 et de NAG (N-acétyl-β-D-glucosaminidase) urinaire est réalisé. Les résultats montrent une baisse de l’excrétion urinaire d’endothéline-1 et de NAG dans le groupe traité, ainsi qu’un moins grande perte de GFR.

Cette dernière observation permet de postuler le mécanisme liant l’acidose à l’insuffisance rénale selon ce schéma:

L’insuffisance rénale entraîne une acidose métabolique qui provoquerait une fibrose interstitielle par insuffisance de l’excrétion d’ammonium (NH4) qui stimule le complément.

Il est important de traiter l’acidose métabolique chez nos patient avec IRC après avoir cependant bien contrôlé la TA. Il semble cependant que la surcharge en sodium qu’amène un traitement par bicarbonate (citrate) de sodium n’est pas la même que celle générée par le chlorure de sodium!

Voici un lien vers l’excellente présentation de la Dre Stoermann Chopard intitulée « Nutrtition et insuffisance rénale chronique« .

Une diète pauvre en protéines:

diminue l’urée et le syndrome urémique

effet anti-protéinurique

fortes évidences d’effet sur la mort rénale

effet peu puissant sur la néphroprotection à court terme

effet bénéfique probable sur  le long terme

point de vue du patient: ne pas commencer la dialyse

Je vous laisse visionner et écouter la présentation pour voir comment elle arrive à ces conclusions!

Vous pouvez retrouver chaque semaine les colloques du Département de médecine interne des Hôpitaux universitaires de Genève avec ce lien ☞ colloque du mardi

Car c’est un véritable problème! Il est toujours trop haut! Il faut dire que quand il est trop bas, on s’inquiète aussi car cela veut dire que nos patients mange moins, mal? Il faut manger plus de protéines, mais moins de phosphate (P)! Un vrai casse-tête…

C’est pourquoi je consacre ce billet à quelques revues récentes sur le sujet.

Pour ce qui est de l’apport alimentaire de phosphate, je vous recommande la revue du CJASN « Understanding Sources of Dietary Phosphorus in the Treatment of Patients with Chronic Kidney Disease ».

…it is possible, although not yet proved, that interventions aimed at dietary P restriction may improve cardiovascular profile and survival even in individuals with high-normal or borderline elevated serum P levels.

L’absorption du P d’origine animale est plus importante que celui d’origine végétale. Ce dernier venant du phytate – dont nous n’avons pas l’enzyme dégradante, la « phytase » – sa biodisponibilité est de moins de 50%. J’ai été impressionné par l’apport caché de phosphate des différents additifs alimentaires! Cela irait jusqu’à 1000 mg par jour pour un régime « américain », alors que les recommandations sont de 700 mg de P par jour! Il est également intéressant de voir le « P-to-Protein Ratio » des différents aliments et de choisir celui qui a le ratio le plus bas (peu de P et beaucoup de protéines).

Ensuite, quand on arrive toujours pas à diminuer le P, on passe aux traitements médicamenteux. Pour les recommandations actuelles, je vous laisse consulter la page de ce blog sur le bilan phospho-calcique. Pour une bonne revue, je vous recommande celle du journal de la nouvelle angleterre « Oral Phosphate Binders in Patients with Kidney Failure ». Comme dans la précédente revue, les auteurs restent prudent sur l’effet d’un tel traitement sur le devenir de nos patients.

No randomized trials have compared the merits of intensive and conservative strategies for controlling hyperphosphatemia or shown that any reduction of serum phosphate will reduce mortality; thus, the optimal target level of serum phosphate is unknown.

Mais l’idée est résumée sur ce schéma, à savoir que l’hyperphosphatémie serait un facteur de risque cardio-vasculaire en soi!

Le passage en revue des différentes thérapeutiques (chélateurs à base de calcium, sevelamer, lanthanum) est bien fait.

…there is no conclusive evidence that treatment with sevelamer improves clinically relevant end points when is compared with other currently available phosphate binders.

Il ne développe pas les chélateurs à base d’aluminium (j’ai récemment fait la connaissance d’une patiente dialysée qui est sous traitement de phosphonorm® depuis 12 ans!) Je n’ai jamais utilisé de chélateurs à base de magnésium pour cette indication, je les utilise plutôt comme antacide (rennie® ou alucol®)!

In the absence of long-term data of safety and efficacy, oral magnesium cannot currently be recommended for first-line use as a phosphate binder.

Enfin j’adhère entièrement à leurs suggestions, à savoir:

• chélateurs à base de calcium en première intention (pour des raisons de coût et de tolérance)
• sevelamer et lanthanum en deuxième intention
• pour l’essai avec des chélateurs à base de magnésium, je n’ai pas d’expérience…
• il faut souvent associer!
• Enfin, le taux « idéal » de P n’est toujours pas connu (K/DOQI, KDIGO, autre)

Pour les traitements en développement, je vous laisse revoir le billet sur les chewing gum à la chitine, je me renseigne sur les autres et vous en parle dans un prochain billet.

Enfin, on peut essayer de mieux dialyser le P et j’en parle dans ce billet récent!

L’adaptation des médicaments en cas d’insuffisance rénale chronique est une gageure. Ils existent peu de données et surtout des avis. Le bouquin qui fait référence est « Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults, Fifth Edition par George R. Aronoff.

Nous nous sommes intéressé à ce sujet en cas d’insuffisance rénale chronique pour l’adaptation des antibiotiques, de l’anticoagulation et de l’analgésie.

Nous avons également publié une revue sur l’adaptation des médicaments couramment utilisés en réanimation lors de dialyse continue.

Dans les annales d’oncolgie (Annals of Oncology) de janvier 2010, Janus et coll. ont fait une revue sur l’adaptation et l’horaire des chimiothérapies pour les patients en hémodialyse.

…to optimize cytotoxic drug therapy and to minimize toxic effects in those patients.

Les auteurs soulignent deux points essentiels qui sont que les reins ne fonctionnant plus, les doses doivent souvent être adaptées à la baisse pour éviter un surdosage et des effets toxiques et que la dialyse peut éliminer une partie du médicament et qu’il faut éviter de dialyser un patient juste après une chimiothérapie!

Voici le tableau récapitulatif pour les 15 chimiothérapies les plus courantes (plus de détails dans l’article)

Les maladies d’aujourd’hui n’ont pas toujours été autant présentes. Je parle de l’obésité, de l’hypertension et du diabète. Ces deux dernières étaient rare au début de vingtième siècle: 6% de patients avaient de hypertension et 1% avaient du diabète. Actuellement un tiers des patients hospitalisés sont hypertendus et 20% sont diabétiques.

Une explications à l’émergence des ces maladies en 100 ans est un changement fondamental dans notre manière de nous alimenter. En 1700, les européens mangeait en moyenne 0.5 kg de sucre par année, actuellement c’est 40 kg de sucre qui est consommé en une année.

Le sucre de table, le sucrose (ou saccharose), est un disaccharide qui est formée de glucose attaché à du fructose par une liaison osidique. Le glucose est un hexose qui est utilisé par le corps pour faire de l’énergie. Chaque tissu du corps est capable de l’utiliser et le cerveau n’utilise que du glucose.

L’autre partie du sucrose, le fructose est moins utile que le glucose. Il est seulement métabolisé par le foie. Il existe un contrôle méticuleux du métabolisme du glucose, ce qui n’est pas le cas du fructose qui est rapidement métabolisé lors de son passage dans le foie. De l’énergie est alors fabriqué qui n’a pas vraiment d’utilité et elle est stocké sous forme de tryglycérides et de lipide.

La consommation excessive de fructose entraîne une stéato-hépatite non-alcoolique (NASH) et surpasse l’alcool comme cause d’hépatite. Elle augmente également la production d’acide urique et augmente le taux d’acide urique plasmatique. Celui-ci est classiquement associé à la goutte, mais il est également reconnu comme cause d’insuffisance rénale chronique et d’hypertension.

Les thèmes alarmistes sur les méfaits du sucre se focalise particulièrement  sur les agents sucrants à haut index glycémique comme le sirop de glucose-fructose (« HFCS » pour High fructose corn syrup). Comme toujours, une utilisation raisonnable de ces agents sucrant ne provoque pas de problèmes chez les gens en bonne santé. C’est l’excès qui est mauvais et entraîne la cascade décrite sur la figure ci-dessus (tiré de Tappy et Coll. Physiol Rev 2010; 90:23)

The role of fructose in the development of the current epidemic of metabolic syndrome disorders remains controversial.

Le meilleur traitement pour prévenir l’évolution d’une insuffisance rénale vers l’insuffisance rénale terminale (IRT) est la prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire et tout particulièrement de  l’hypertension par des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

D’autres traitements sont en cours d’évaluation. Ces traitements ont fait l’objet d’expérience animal et de quelques études chez l’homme. De plus, l’effet du traitement est souvent jugé sur la protéinurie et non sur l’évolution vers l’IRT ou le temps de doublement de la créatinine.

Le premier traitement est une prise en charge efficace des facteurs de risque cardio-vasculaire. Cependant, malgré cela la progression vers l’IRT n’est que peu ralentie. Par exemple, dans l’étude RENAAL, un traitement de losartan pris pendant 3.4 ans diminue la protéinurie de seulement 35%, l’incidence de doublement de la créatinine par 25% et l’IRT de 28%. C’est pourquoi il est urgent et important d’explorer d’autres pistes thérapeutiques.

Voici quelques pistes pour ralentir l’insuffisance rénale:

Dans la néphropathie diabétique

• Tranilast (rizaben®): (N-[3,4-dimethoxycinnamoyl]-anthranilic acid) est un agent anti-fibrotique qui inhibe le TGF-β. Quelques patients en ont bénéficié dans le cadre d’insuffisance rénale, mais une grande étude chez des patients coronariens (PRESTO study) a montré des effets secondaires conséquents (insuffisance hépatique, insuffisance rénale et anémie) avec des doses plus importantes et sur un temps plus long. Un analogue du tranilast (FT-11) est en train d’être testé chez l’homme.
• Sulodexide: est un cocktail de glycosaminoglycans (80% héparane sulfate et 20% dermatan sulfate) qui agissent en maintenant l’intégrité de la membrane basale glomérulaire. L’étude Di.N.A.S a montré une réduction de l’albuminurie après 4 mois de traitement par sulodexide 200 mg par jour. 2 études (SUN-Micro et SUN-Macro) ont été abandonnées en raison du manque d’efficacité de ce traitement.
• AGE-dependent pathways: l’accumulation des produits de glycation (!) est un facteur important du développement et de la progression de la néphropathie diabétique. En diminuant la formation des ces produits de glycation par le pimagedine (aminoguanidine HCl) on note une diminution de la protéinurie et de la rétinopathie. La metformine, les IECA et les sartans diminuent les produits de glycation. Un certain nombre d’autres molécules agissant sur cette voie sont en cours d’investigation (RAGE, anti-CTGF monoclonal antibody, alagebrium)…
• Protein kinase C inhibitors (PKC): l’hyper-expresson de cette protéine (PKC) est un autre facteur important de la pathogénèse de la néphropathie diabétique. Le ruboxistaurin est un inhibiteur de la PKC qui est cours d’investigation.

Dans la néphropathie diabétique et non diabétique

• Thiazolidenediones: sont connues aussi sous le nom de glitazones (pioglitazone (actos®) et rosiglitazone (avandia®)) et sont des agonistes des récepteurs PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma). Elles auraient un effet néphro-protecteur par un mécanisme hémodynamique, anti-inflammatoire et anti-prolifératif. Cependant, elles augmentent le risque d’infarctus du myocarde dans une revue systématique des différentes études les concernant et sont à utiliser avec prudence chez nos patients insuffisants rénaux.
• Pentoxifylline (trental®): est un inhibiteur non-sélectif de la phosphodiestérases et possède un effet anti-inflammatoire et immunomodulateur. Il diminue la protéinurie.
• Antagonistes de l’endothéline : et particulièrement l’antagoniste sélectif du récepteur de l’endothéline A, l’avosentan. Il diminue l’albuminurie, au prix de céphalées et d’oedèmes périphériques (étude ASCEND). Un autre antagoniste, le darusentan est en cours d’investigation.
• Statines: peut-être un effet sur la protéinurie, mais rien sur la progression de l’insuffisance rénale.
• Erythropoïétine: voir ce billet
• Vitamine D: peut-être un effet pour le calcitriol ou le paracalcitol sur la progression de l’insuffisance rénale et un effet démontré sur la protéinurie.
• Bicarbonate: voir ce billet

Dans la maladie polykystique

voir ce billet

J’ai enfin retrouvé cet article « Misapplications of Commonly Used Kidney Equations: Renal Physiology in Practice » et vous en fais un court résumé. L’idée étant que certaines formules ou équations sont à utiliser dans le contexte dans lequel elles ont été développées et qu’il est hasardeux de vouloir les extrapoler à d’autres populations de patients.

By ignoring these important limitations, we may arrive at erroneous conclusions, risking compromise of the medical care we deliver to our patients.

Utilisation et limitation de la formule MDRD: je commencerai par la limitation de cette formule qui est d’utiliser la créatinine comme marqueur avec tous les inconvénients qu’on lui connait (dépendant de la masse musculaire, de l’âge, sécrétée au niveau tubulaire…). Son utilisation devrait se limiter à la population dans laquelle elle a été validée, c’est à dire des sujets avec une insuffisance rénale chronique (IRC). Elle sous-estime le taux de filtration glomérulaire (GFR) chez les sujets sans IRC.

Estimation du GFR lors de la grossesse: pour bien comprendre, il faut se rappeler que durant la grossesse le GFR augmente de 40 à 65% en raison d’une augmentation encore plus importante de la perfusion rénale. Le volume plasmatique augmente de 30-50% résultant en une hémodilution et que  la créatinine baisse, de ce fait, d’environ 35 µmol/l. La formule MDRD va dans ce contexte surestimée le GFR de plus de 40 ml/min. Il faut donc s’inquiéter d’une créatinine qui ne baisse bas lors de la grossesse.

Les équations lors d’une insuffisance rénale aiguë: Les formules qui utilisent la créatinine pour estimer le GFR (MDRD, Cockroft-Gault) sont dérivés de sujets avec une insuffisance rénale chronique et non aiguë! Le fait d’utiliser une valeur de créatinine pour évaluer le GFR vient de l’assomption que la production et l’excrétion de celle-ci est stable, ce qui n’est pas le cas lors d’une IRA. La créatinine représente l’équilibre entre sa production et son excrétion dans un volume donné. Par exemple, pour un homme de 70 kg, la production journalière de créatinine est estimée de l’ordre de 18-25 mg/kg (1500-2250 µmol/kg). En cas d’IRA avec anurie – soit un GFR à 0 ml/min – et en postulant que la créatinine va se distribuer dans un volume représentant l’eau total (50-60% du poids corporel, soit 35-42 L pour notre patient), la créatinine va augmenter de 290 à 350 µmol/l par jour. En pratique, on n’observe pas des augmentations aussi importantes car la diurèse est rarement de 0 et la production de créatinine est moindre en cas de maladie. Les variations de créatinine suivent (de loin) celles du GFR. En conclusion, les formules basées sur la créatinine ne doivent pas être utilisées pour évaluer le GFR en cas d’IRA. La même remarque s’applique à la protéinurie estimée sur un spot.

La FeNa et l’insuffisance rénale chronique: elle est typiquement utilisée pour faire la part entre une atteinte pré-rénale et rénale en cas d’IRA. Il y a cependant peu de données pour les patients avec IRC qui font une IRA d’origine pré-rénale et la FeNA. Il faut donc l’utiliser avec circonspection dans cette situation.