nephrohug

Pour faire suite au billet du 18 janvier, voici quelques indications pour la prise en charge de la maladie polykystique:

Inhibition de la sécrétion de fluide dans les kystes

• antagonistes du récepteur de la vasopressine: étude de phase III avec le tolvaptan qui agit au niveau de l’AMP cyclique  en inhibant le récepteur V2 au niveau du tube collecteur.
• amiloride: diminution de la formation des kystes dans modèle animal et du transport du sodium dans les kystes chez l’humain
• somatostatine: diminution sécrétion dans les kystes
• restriction en cafféine: cafféine augmente AMPc et augmente formation kystes.

Inhibition de la prolifération cellulaire des kystes

• sirolimus: inhibiteur mTOR qui inhibe la formation des kystes et diminue la taille des reins polykystiques. Etude de phase II en cours pour sirolimus et everolimus.
• inhibiteurs de la caspase: diminution de l’apoptose  et de la prolifération tubulaire chez le rat
• taxanes spécifiques des microtubules: paclitaxel inhibe la progression de la maladie polykystique chez la souris
• statines: amélioration de la fonction rénale chez patient avec ADPKD par amélioration de la dysfonction endothéliale (?)
• alcalinisation des urines: diminution de l’ammoniogénèse par alcalinisation des urine diminue la sévérité de la maladie polykystique et de l’inflammation intersitielle chez le rat
• méthylprednisolone: diminution taille des reins chez rat et souris avec maladie polykystique

Ces thérapeutiques sont nouvelles et en voie/en train d’être testées chez l’humain. Il n’y a que la consommation de café que l’on peut raisonnablement proposer de diminuer. Pour les statines, encore un effet bénéfique de plus!

Contrôle de l’hypertension: étude HALT-PKD en cours avec lisinopril et telmisartan vs lisinopril et placebo sur progression ADPKD.
Drainage des kystes: si les kystes sont grands (!) et en présence de douleurs ou de gêne.
Dénérvation rénale et nephropexie: par laparoscopie, dénérvation des reins et fixation de ceux-ci en cas de douleurs chez l’enfant et l’adolescent.
Embolisation artérielle: Transcatheter Arterial Embolization (TAE)  est moins invasif que la laparoscopie et permet d’intervenir en cas de reins très volumineux et en cas de saignement.
Substitution rénale

• hémodialyse: survie en dialyse est meilleure que pour autres indications (moins de maladie cardiovasculaire?)
• dialyse péritonéale: n’est pas d’emblée exclue, mais il faut la place…
• transplantation rénale: comme pour autres indications avec souvent la nécessité d’une néphrectomie.

La maladie polykystique rénale autosomale dominante (ADPKD) est due à deux déficits génétiques distincts (peut-être 3) – PKD 1 et PKD 2.

ADPKD type 1 avec mutation de PKD 1 sur le bras court du chromosome 16 (85% des cas). Le gène PKD 1 code pour la polycystin-1 (PC1) qui joue un rôle déterminant dans l’interaction cellule-cellule et cellule-matrice.

ADPKD type 2 avec mutation de PKD 2 sur le chromosome 4 (10-15% des cas). Le gène PKD 2 code pour la polycystin-2 (PC2) qui joue un rôle dans la voie de signalisation par le calcium.

La pathogénèse de la maladie kystique est due à des mécanismes cellulaires anormaux (dédifférenciation, maturation et apoptose). Cela va entraîner:

1. Une fonction ciliaire anormale: l’altération au niveau de la fonction ciliaire interfère avec les propriétés mécano-sensitives. L’épithélium ne peut plus correctement sentir le sens du flux et cela dérègle la croissance cellulaire.
2. Une activation de l’AMP cyclique: les antagonistes de la vasopressine V2 inhibe ou arrête la progression des kystes chez l’animal. L’AMPc potentialise la formation de kyste en stimulant MAPK (Ras/mitogen-activated protein kinase) et CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).
3. Une mauvaise localisation des protéines cellulaires: la pompe Na-K-ATPase se retrouve sur la membrane luminale en lieu et place de la membrane baso-latérale.
4. Une croissance anormale des cellules épithéliales: par activation de proto-oncogènes et/ou de facteurs de transcription.
5. Une angiogénèse augmentée: le VEGF (vascular endothelial growth factor) est augmenté dans les kystes, ainsi que d’autres cytokines.

La dédifférenciation des cellules épithéliales tubulaires entraînent leur prolifération et est l’élément moteur de la pathogénèse de l’ADPKD. Les kystes se forment à partir de dilatation de tubules intacts en contact avec le néphron et remplit de liquide de filtration glomérulaire. Les kystes ont une prédilection pour le tubule distal et le tube collecteur. Quand le kyste grandit, il se remplit de liquide par voie trans-épithéliale. Ceci est accompagné par une inflammation interstitielle, une dégradation des composants de la matrice et une hyperplasie de l’épithélium du kyste.

(to be continued)