Voici les notes que j’ai prises durant cette journée. Vous remarquerez qu’elles diminuent au fur et à mesure que l’heure avance dans l’après-midi… Je n’ai pas consigné les cas cliniques. C’est bien sûr ma seule compréhension des présentations qui nous ont été données. Peut-être que j’arriverai à vous trouver les présentations, je vais en tout cas essayer.

Bonne lecture et surtout ne lâchez rien

Place de l’urologue dans la polykystose

Dr Arnaud DOERFLER (CHU de Caen)

Il faut bien différencier la polykystose  et la maladie multi-kystique acquise.  Un facteur de risque pour la lithiase dans la polykystose est le volume rénal. Le traitement de la lithiase  est la lithotripsie extra-corporelle (élimination difficile des fragments), la chirurgie percutanée et la cytoscopie souple qui est le traitement de choix. En cas d’hémorragie intra-kystique, il faut éliminer une tumeur associée, en particulier tubulo-papillaire. Les douleurs aiguës dans la polykystose, en dehors des causes classiques (lithiase, hémorragie, infection) peuvent venir d’une compression des organes de voisinage, d’une traction sur le pédicule rénal, ou d’une distension de la capsule rénale. Les traitements de la polykystose sont symptomatiques et spécifiques (octréotide, sirolimus, tolvaptan). L’eau est un excellent traitement car  l’hydratation prévient la lithiase et a un rôle anti-ADH qui diminuerait la progression des kystes. Les traitements invasifs sont l’électro-stimulation(?), la ponction évacuatrice/sclérothérapie (avec bétadine), et la chirurgie avec effondrement des kystes ou néphrectomie ± partielle.  Ces traitements sont transitoires car les kystes continuent toujours de grandir. En cas d’IRT le type de dialyse le plus souvent choisi est l’hémodialyse, mais la présence d’une polykystose n’interdit pas la dialyse péritonéale. Lors du bilan pré-greffe, on évalue si la greffe peut se faire sans difficulté si le pôle inférieur du rein ne descend pas sous l’épine iliaque supéro-antérieure. Dans son centre, on privilégie la néphrectomie avant la transplantation plutôt qu’au moment de la greffe (ceci entraîne une vive discussion car Genève propose la néphrectomie et la greffe dans le même temps). Enfin, après la greffe, toutes complications au niveau des reins propres conduira à une néphrectomie. Il propose une surveillance annuelle des reins propres pour dépister une lésion tumorale (nombreux avis sur ce point).

La polykystose autosomale: espoir d’un traitement causal

Prof Pierre-Yves MARTIN (Genève)

La dynamique de la croissance des kystes (j’en parlais là): Il existe une cytogénèse précoce des kystes associée à une croissance modérée et ceci est nécessaire pour l’expression de la maladie rénale (autrement dit,  il faut beaucoup de petits kystes au début qui vont pousser lentement) Il existe deux protéines nommées polycytine 1 et 2 pour PKD1 (ancrage cellule tubulaire) et PKD2 (canal au calcium). La cellule tubulaire a un cil qui joue le rôle de senseur mécanique et maintien la polarité de la cellule. Dans la polykystose, les polycystines font que ce cil est anormal et il y a perte de la polarité dans un premier temps et ensuite augmentation de la sécrétion à l’intérieur des kystes (via l’AMP cyclique). L’hypothèse est qu’à cause des polycystines on passe d’un épithélium absorbant à un épithélium sécrétant. En cas de polykystose la perte moyenne de fonction rénale est de 5.9 ml/min/an (Meijer et coll Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1091) L’HTA précède de plusieurs années un changement mesurable de la fonction rénale (âge moyen 32 ans). On postule que la compression par les kystes du parenchyme rénale entraîne une sécrétion excessive de rénine. Le traitement de l’HTA dans la polykystose n’a pas été testé formellement, il découle plutôt des résultats de sous-groupe d’autres études (Schrier Nephrology 2006; 11: 124). C’est pourquoi, une grande étude (1020 patients) est en cours «HALT-PKD trial» qui va tester si le blocage intensif du SRAA ralentit la progression de la polykystose (Chapman et coll Clin J Am Soc Nephrol 2010: 5: 102) L’hypothèse testée est que dans la polykystose, la rénine est plus stimulée et son blocage est bénéfique L’évolution de la polykystose est moins bonne en cas d’HTA, d’hématuries à répétition, de  grossesse à répétition (plus que 3), si l’on est un homme et en présence de polycytine 1. L’étude CRISP a évalué la progression du volume des kystes (Grantham et coll N Engl J Med 2006; 354: 2122) et a remarqué que l’expansion du volume des kystes influence négativement la fonction rénale.

Mécanismes d’action des nouveaux traitements testés (Patel et coll Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 99)
J’en parlais sur ce billet
① cAMP: Ocreotide (Hogan et coll J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1052) 40 mg diminue augmentation du volume des reins et du foie (10%), pas d’effet sur la fonction rénale. Tolvaptan en cours ② CFTR inhibitor: diminution sécrétion chlore ③ mTOR: rapamycin, étude de Walz et Serra dans le NEJM et ici ④ Triptolide: plante chinoise, stabilise polycystines. Nouvelles cibles pour le traitement de la polykystose (Belibi et coll Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 315) Prescription d’eau serait-elle un traitement? (Wang et coll Clin J Am Soc Nephrol 2010)

Aspects génétiques des maladies polykystiques

Dr Ariane GIACOBINO (Genève)

Le génome contient environ 20’000 gènes. Parmi ceux-ci, les gènes dont les mutations causent des «single-gene diseases» est environ 10% (2’457 gènes)

Groupe des maladies génétiques rénales kystiques et tumorales (Hildebrandt Lancet 2010; 375: 1287) La polykystose rénale autosomique dominante a une pénétrance complète, avec une expression phénotypique variable, ce qui fait que le pronostic est difficile à établir. (Harris et coll Nature Rev Nephrol 2010; 6: 197) 93% des mutations causales ont été trouvées (PKD1 85% et PKD2 15%) Avec un début plus précoce pour PKD1, HTA et hématurie > PKD1, risque d’anévrysme pareil, PKD1 évolue plus tôt vers l’insuffisance rénale. Facteurs environnementaux/hormonaux influencent également avec notion d’épigénétique (génotype qui a intégré l’environnement) Toutes ces mutations sont décrites dans des bases de données (ADPKD mutation database) L’Intérêt du diagnostic génétique: chez les patients avec une histoire familiale négative, une présentation radiologique atypique, une atteinte minime, dans la tranche d’âge 15-29 ans, dans les familles avec «early-onset» PKD, chez un donneur de rein apparenté. Le but d’une consultation génétique: information au patient/ conseil génétique/DD/ corrélation génotype-phénotype. Actuellement le prix est de 3090 CHF pour mutations PKD1 et 1090 CHF pour mutations PKD2

Nouvelles techniques radiologiques d’investigation des kystes rénaux

Pr Jean-Yves MEUWLY (Lausanne)

La radiologie doit pouvoir faire la différence entre les différentes maladies kystiques (dysplasie kystique, maladie polykystique, kyste médullaire, kyste corticaux simple, kyste parenchymateux, kyste parapyélique). L’intérêt de l’imagerie est de faire le diagnostic initial et de distinguer le(s) kyste(s), une  masse solide ou une composante solide. Les anciennes techniques étaient principalement l’abdomen sans préparation, puis l’urographie intra-veinseuse (UIV). Les nouvelles techniques limitent  l’irradiation, diminuent la néphrotoxicité et améliorent la précision. Split bolus MDCT urography: CT spiralé haute résolution avec injection séquentielle (remplissage cavités, opacification du parenchyme, opacification artérielle(optionnel)) US et CEUS (contrast-enhanced US): le contraste échographique est un perfluoro-quelque chose qui est éliminé par respiration et fait des micro-bulles. IRM: (en T2 le liquide céphalo-rachidien est blanc, cela permet de savoir que c’est le T2, sympa pour frimer lors du prochain colloque radio). C’est le meilleur examen. Il permet la mesure du volume rénal et la prédiction de l’évolution vers l’IR (?)
Kystes (classification de Bosniak) cette classification était à l’origine pour le CT et a été adaptée pour l’IRM et l’US

La biopsie a une très mauvais valeur prédictive négative (ne pas ponctionner Bosniak III). Possiblité d’alcoolisation d’un kyste (OH 95%, bétadine, doxycycline, bléomycine), mais pas dans la polykystose (pas d’intérêt). Pour la polykystose il existe les critères de Pei (Bonny et coll Rev Med Suisse 2010)

Le surtraitement des maladies rénales

Dr Nicolas FLEURY (Fribourg)

Très belle présentation, connaissant moins cette littérature, je n’ai pas réussi à suivre la démonstration et prendre les chiffres. En voici quelques bribes.

On découvre des tumeurs de plus en plus petites. La corrélation entre la taille et la nature  de la tumeur n’est pas bonne, mais la croissance l’est plus. L’incidence augmente, la taille diminue, la croissance est lente et le potentiel métastatique est restreint. Même résultat si néphrectomie radicale ou partielle. Tumeur < 4 cm: néphrectomie radicale est en surtraitement, pas de bénéfice oncologique! Toujours traitement partiel? chirurgie pour tous ou surveillance? Proposer une chirurgie d’épargne néphronique. Autres traitements: cryothérapie, RFA…

Prise en charge urologique des kystes

Dr Johannes HAUSER (Genève)

Idem, revue complète de la littérature, voici ce que j’en ai compris

Pour les Bosniak I pas de chirurgie, pour les Bosniak III et IV chirurgie, pour les II et IIF cela se discute (suivi, mais combien de temps?, chirurgie? ponction?) Toujours est-il que en 10 ans, ils ont eu 24 cas seulement! Donc le problème ne se présente pas tous les jours!

Excellente journée, très intéressante. L’année prochaine, elle aura lieu le 10 novembre dans un local chauffé…

Inhibition de la sécrétion de fluide dans les kystes

• antagonistes du récepteur de la vasopressine: étude de phase III avec le tolvaptan qui agit au niveau de l’AMP cyclique  en inhibant le récepteur V2 au niveau du tube collecteur.
• amiloride: diminution de la formation des kystes dans modèle animal et du transport du sodium dans les kystes chez l’humain
• somatostatine: diminution sécrétion dans les kystes
• restriction en cafféine: cafféine augmente AMPc et augmente formation kystes.

Inhibition de la prolifération cellulaire des kystes

• sirolimus: inhibiteur mTOR qui inhibe la formation des kystes et diminue la taille des reins polykystiques. Etude de phase II en cours pour sirolimus et everolimus.
• inhibiteurs de la caspase: diminution de l’apoptose  et de la prolifération tubulaire chez le rat
• taxanes spécifiques des microtubules: paclitaxel inhibe la progression de la maladie polykystique chez la souris
• statines: amélioration de la fonction rénale chez patient avec ADPKD par amélioration de la dysfonction endothéliale (?)
• alcalinisation des urines: diminution de l’ammoniogénèse par alcalinisation des urine diminue la sévérité de la maladie polykystique et de l’inflammation intersitielle chez le rat
• méthylprednisolone: diminution taille des reins chez rat et souris avec maladie polykystique

Ces thérapeutiques sont nouvelles et en voie/en train d’être testées chez l’humain. Il n’y a que la consommation de café que l’on peut raisonnablement proposer de diminuer. Pour les statines, encore un effet bénéfique de plus!

Contrôle de l’hypertension: étude HALT-PKD en cours avec lisinopril et telmisartan vs lisinopril et placebo sur progression ADPKD.
Drainage des kystes: si les kystes sont grands (!) et en présence de douleurs ou de gêne.
Dénérvation rénale et nephropexie: par laparoscopie, dénérvation des reins et fixation de ceux-ci en cas de douleurs chez l’enfant et l’adolescent.
Embolisation artérielle: Transcatheter Arterial Embolization (TAE)  est moins invasif que la laparoscopie et permet d’intervenir en cas de reins très volumineux et en cas de saignement.
Substitution rénale

• hémodialyse: survie en dialyse est meilleure que pour autres indications (moins de maladie cardiovasculaire?)
• dialyse péritonéale: n’est pas d’emblée exclue, mais il faut la place…
• transplantation rénale: comme pour autres indications avec souvent la nécessité d’une néphrectomie.

ADPKD type 1 avec mutation de PKD 1 sur le bras court du chromosome 16 (85% des cas). Le gène PKD 1 code pour la polycystin-1 (PC1) qui joue un rôle déterminant dans l’interaction cellule-cellule et cellule-matrice.

ADPKD type 2 avec mutation de PKD 2 sur le chromosome 4 (10-15% des cas). Le gène PKD 2 code pour la polycystin-2 (PC2) qui joue un rôle dans la voie de signalisation par le calcium.

La pathogénèse de la maladie kystique est due à des mécanismes cellulaires anormaux (dédifférenciation, maturation et apoptose). Cela va entraîner:

1. Une fonction ciliaire anormale: l’altération au niveau de la fonction ciliaire interfère avec les propriétés mécano-sensitives. L’épithélium ne peut plus correctement sentir le sens du flux et cela dérègle la croissance cellulaire.
2. Une activation de l’AMP cyclique: les antagonistes de la vasopressine V2 inhibe ou arrête la progression des kystes chez l’animal. L’AMPc potentialise la formation de kyste en stimulant MAPK (Ras/mitogen-activated protein kinase) et CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).
3. Une mauvaise localisation des protéines cellulaires: la pompe Na-K-ATPase se retrouve sur la membrane luminale en lieu et place de la membrane baso-latérale.
4. Une croissance anormale des cellules épithéliales: par activation de proto-oncogènes et/ou de facteurs de transcription.
5. Une angiogénèse augmentée: le VEGF (vascular endothelial growth factor) est augmenté dans les kystes, ainsi que d’autres cytokines.

La dédifférenciation des cellules épithéliales tubulaires entraînent leur prolifération et est l’élément moteur de la pathogénèse de l’ADPKD. Les kystes se forment à partir de dilatation de tubules intacts en contact avec le néphron et remplit de liquide de filtration glomérulaire. Les kystes ont une prédilection pour le tubule distal et le tube collecteur. Quand le kyste grandit, il se remplit de liquide par voie trans-épithéliale. Ceci est accompagné par une inflammation interstitielle, une dégradation des composants de la matrice et une hyperplasie de l’épithélium du kyste.

(to be continued)